Die Senkung des Cholesterinspiegels ist eine der wirksamsten Möglichkeiten, das Risiko einer Herzerkrankung zu senken, und es könnte bald möglich sein, eine einmalige Gentherapie zu erhalten, um den Cholesterin- und Triglyceridspiegel ein Leben lang niedrig zu halten.
Das ist die Hoffnung einer kleinen neuen Studie unter der Leitung von Dr. Luke Laffin, einem präventiven Kardiologen in der Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin der Cleveland Clinic, und dem leitenden Forscher Dr. Steven Nissen, Lehrstuhl für Herz-Kreislauf-Medizin an der Cleveland Clinic. In der Studie erhielten 15 Personen die revolutionary Gentherapie. Alle Patienten hatten einen hohen Cholesterinspiegel, hohe Triglyceridwerte oder beides, obwohl sie mit derzeit verfügbaren Medikamenten, einschließlich Statinen, behandelt wurden. Sie erhielten eine einmalige Infusion einer CRISPR-basierten Gen-Modifying-Therapie, die von CRISPR Therapeutics entwickelt wurde, einem Unternehmen, das bereits über eine zugelassene CRISPR-Therapie verfügt Behandlung der Sichelzellenanämie und eine Kind von Beta-Thalassämie. Die Teilnehmer erhielten unterschiedliche Dosen der CRISPR-Therapie, da die frühe Part-1-Studie in erster Linie darauf ausgelegt struggle, die Sicherheit der Genbearbeitung zu beurteilen und Hinweise auf ihre mögliche Wirksamkeit zu geben.
Diejenigen, die die höchste Dosis erhielten, verzeichneten im Vergleich zu Beginn der Studie einen Rückgang ihres LDL-Spiegels (schlechter Cholesterinspiegel, der zu Herzerkrankungen führen kann) um 50 % und nach sechs Monaten einen Rückgang ihres Triglyceridspiegels um 55 %.
„Meiner Meinung nach ist das eine sehr große Sache“, sagt Nissen. „Dies ist das erste Mal, dass jemand ein Gen im Zusammenhang mit dem Cholesterinstoffwechsel bearbeitet und die Ergebnisse in einer Fachzeitschrift veröffentlicht hat. Und die Ergebnisse sind ziemlich spektakulär.“
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Die Behandlung zielt auf ein Gen namens ANGPTL3 ab, von dem Wissenschaftler bereits zuvor festgestellt hatten, dass es bei Menschen mit niedrigem Cholesterin- und Triglyceridspiegel mutiert ist. Diese Artwork von Mutation scheint die Charge von Herzerkrankungen zu senken, ohne dass ein Zusammenhang mit anderen Gesundheitsproblemen besteht. Bei Menschen, die die Mutation nicht haben, spekulieren Forscher, dass die Störung dieses Gens durch CRISPR durch Schneiden seine Funktionsfähigkeit verliert, was möglicherweise zu einem niedrigeren Cholesterin- und Triglyceridspiegel führt.
Das hat das Cleveland-Crew bei den ersten Patienten gesehen, die die Therapie erhielten. Die CRISPR-Infusion enthielt ein Paket genetischer Anweisungen, die in einem Fettpartikel eingeschlossen waren und Anweisungen zum Auffinden von Leberzellen enthielten, in denen Cholesterin hergestellt wird. Im Inneren des Partikels befand sich eine molekulare Schere mit spezifischen genetischen Anweisungen zum Schneiden des ANGPTL3-Gens.
Durch die Messung der Menge des vom Gen hergestellten Proteins im Blut stellten die Forscher sicher, dass die Genveränderung ihre Wirkung entfaltete. „Wir haben bestätigt, dass weniger ANGPTL3 (Protein) vorhanden struggle, indem wir das Gen ausgeschaltet haben“, sagt er Sam KulkarniCEO von CRISPR Therapeutics, das die Studie gesponsert hat. „Und es struggle schön dosisabhängig – je höher die Dosis, desto niedriger waren die ANGPTL3-Werte, die wir sahen.“
Das Forschungsteam sieht in der CRISPR-basierten Therapie mehrere potenzielle Vorteile gegenüber aktuellen Behandlungen. Viele Menschen mit hohem Cholesterinspiegel sind beispielsweise auf Statine angewiesen, müssen aber täglich eine Tablette einnehmen. Studien haben gezeigt, dass etwa die Hälfte der Menschen, die eine Statintherapie beginnen, nach einem Jahr aufgrund von Nebenwirkungen und Schwierigkeiten bei der Compliance abbrechen. Eine wirksamere Methode zur Bekämpfung von Cholesterin ist ein anderes Gen, das am Cholesterinstoffwechsel beteiligt ist: PCSK9. Das PCSK9-Protein baut die Rezeptoren der Zellen für LDL ab, das für die Entfernung von LDL aus dem Blut wichtig ist; Durch die Hemmung des Proteins können mehr Zellen die Rezeptoren behalten und tragen zur Senkung des LDL-Spiegels bei. Es gibt mehrere zugelassene Behandlungen, die die PCSK9-Aktivität hemmen, aber sie erfordern regelmäßige Injektionen und die Einhaltung kann immer noch eine Herausforderung sein. Darüber hinaus wirkt PCSK9 nur auf Cholesterin, während ANGPTL3 sowohl LDL als auch Triglyceride reduziert.
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Von CRISPR Therapeutics durchgeführte Tierstudien zeigen, dass Affen, die mit der Genbearbeitung behandelt wurden, ihren Cholesterin- und Triglyceridspiegel zwei Jahre lang niedrig hielten; Die aktuelle Humanstudie zeigte, dass die Menschen in der Lage waren, die Lipidkontrolle bis zu sechs Monate lang aufrechtzuerhalten, und das Unternehmen plant, dies langfristig zu verfolgen. (Die FDA empfiehlt eine Nachbeobachtungszeit von 15 Jahren für Gen-Modifying-Therapien, einschließlich solcher mit CRISPR, verlangt diese jedoch nicht.)
CRISPR verfügt über enorme Möglichkeiten, einmalige Behandlungen für genbasierte Erkrankungen bereitzustellen, doch dieses Potenzial birgt auch Risiken. Intellia Therapeutics, das eine CRISPR-Behandlung für eine seltene genetische Herzerkrankung untersuchte, brach seine Studie ab, nachdem bei den Teilnehmern eine schwere Lebertoxizität auftrat.
Kulkarni sagt, dass nicht alle CRISPR-Ansätze gleich sind und jedes Unternehmen sein eigenes Liefer- und Genbearbeitungspaket entwickelt. „Wir haben alle Komponenten unserer CRISPR-Therapie verbessert“, sagt er. „Und wir haben absolut sorgfältig dafür gesorgt, dass es keine Bearbeitung außerhalb des Gewebes gab und die gesamte Bearbeitung in der Leber und nirgendwo sonst stattfand, und dass wir selbst in der Leber keine Bearbeitung erhielten, wo wir sie nicht hätten tun sollen.“
Ein Teilnehmer der aktuellen Studie starb sechs Monate nach Erhalt der Therapie, aber Nissen sagt, der Affected person habe eine fortgeschrittene atherosklerotische Erkrankung gehabt und „niemand der Beteiligten glaubt, dass (der Tod) etwas mit der Therapie zu tun hatte. Dennoch ist hier Wachsamkeit erforderlich. Das sind vielversprechende Ergebnisse, aber (die Therapie) muss an einer größeren Patientenpopulation untersucht werden.“
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Sowohl Kulkarni als auch die an der Studie beteiligten Ärzte glauben, dass eines Tages eine breitere Bevölkerungsgruppe von Menschen mit hohem Cholesterin- und Triglyceridspiegel von der CRISPR-Therapie profitieren könnte. Während sich die aktuelle Studie nur auf diejenigen konzentrierte, die ihre Lipide nicht kontrollieren konnten, könnte die einmalige Genbearbeitung möglicherweise auf mehr Menschen ausgeweitet werden, um ihnen bei der Kontrolle von Cholesterin und Triglyceriden zu helfen und sie sogar vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu schützen. „Wenn wir jemanden in den Dreißigern oder Vierzigern haben, der in der Familienanamnese eine schwere Koronarerkrankung hat, wissen wir, dass diese Patienten möglicherweise keine präventiven Therapien wie Statine einnehmen, da wir wissen, dass 50 % der Patienten die Statine absetzen“, sagt Laffin. „Wenn es eine einmalige Behandlung gäbe, die den Cholesterinspiegel ein Leben lang senken kann, wäre das ein Traum.“
Laut Kulkarni plant das Unternehmen, in die nächste Part der Studien mit einer größeren Gruppe von Patienten überzugehen und sich zunächst auf diejenigen zu konzentrieren, die nicht auf aktuelle lipidsenkende Therapien angesprochen haben. Schließlich soll die Therapie aber auch als Möglichkeit zur Vorbeugung von Herzerkrankungen bei Menschen untersucht werden, die möglicherweise einem höheren Risiko ausgesetzt sind, aber noch keine Symptome hatten. „Wenn Sie mich fragen, wo die Welt in 20 Jahren steht, sehe ich jemanden mit einem hohen Risiko für Herzerkrankungen, der in seinen Dreißigern diese Gen-Modifying-Therapie erhält, damit er in Zukunft keine Herzerkrankungen mehr bekommt“, sagt er. „Sie müssen nicht warten, bis sie 50 sind und einen Herzinfarkt erleiden, um diese Behandlung zu erhalten. In gewisser Weise sollte das hochmoderne CRISPR eigentlich die erste Verteidigungslinie sein.“
Wenn die Ergebnisse der nächsten Studienphase ebenso ermutigend sind, ist eine Gen-Modifying-Therapie zur Kontrolle von Lipiden möglicherweise nicht mehr weit. „Ich kann meine Begeisterung über die Fähigkeit, dieses Gen zu reparieren und Lipide dauerhaft zu verändern, nicht zurückhalten“, sagt Nissen. „Es gibt viele Menschen da draußen, die wir einfach nicht vollständig behandeln können. Wenn wir dies einmal tun können, werden die Menschen möglicherweise lebenslang davon profitieren.“
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