Viele Menschen, die GLP-1-Medikamente wie Wegovy und Zepbound zur Gewichtsreduktion einnehmen, haben unangenehme Nebenwirkungen. Hirnforscher versuchen Wege zu finden, diese Nebenwirkungen zu vermeiden.
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Millionen Amerikaner haben mit Hilfe von Medikamenten wie Wegovy und Zepbound Gewicht verloren.
Doch Menschen, die diese Medikamente einnehmen, erleben oft unangenehme Nebenwirkungen.
„Sie verlieren Gewicht, was eine constructive Sache ist“, sagt sie Warren Yacawych von der College of Michigan, „aber sie leiden unter so starker Übelkeit und Erbrechen, dass die Patienten die Behandlung abbrechen.“
Auf dem diesjährigen Treffen der Society for Neuroscience in San Diego hielten Yacawych und andere Forscher eine Sitzung ab, um ihre Bemühungen zum Verständnis und zur Lösung des Nebenwirkungsproblems zu beschreiben.
Die Abnehmprodukte heißen GLP-1-Agonisten. Sie wirken, indem sie ein Hormon nachahmen, das den Appetit reduziert und die Verdauung verlangsamt.
Yacawych und seine Kollegen wollten wissen, ob sie diese Medikamente so anpassen könnten, dass sie den Appetit unterdrücken, ohne dass den Menschen übel wird.
Das Group konzentrierte sich auf zwei Bereiche im Hirnstamm, in denen GLP-1-Medikamente eine große Wirkung haben.
„Das erste wird liebevoll als Erbrochenes Zentrum des Hirnstamms bezeichnet“, sagt Yacawych. „Es ist von Natur aus darauf ausgelegt, versehentlich aufgenommene Giftstoffe zu erkennen und das Übelkeitsgefühl und die Erbrechensreaktion zu koordinieren.“
Der zweite Bereich überwacht die Nahrungsaufnahme und teilt den Menschen mit, wann sie satt sind.
Das Group fand einen Weg, GLP-1 in den Bereich zu lenken, der das Sättigungsgefühl auslöst, und gleichzeitig das Medikament vom Erbrochenen fernzuhalten.
Als die Forscher dies taten, fühlten sich die Mäuse nicht mehr krank. Aber sie wurden auch nicht dünn – wahrscheinlich, weil es im Erbrochenenzentrum bestimmte Zellen gibt, die kein Erbrechen auslösen, aber für die Gewichtsabnahme von entscheidender Bedeutung sind.
„Es ist additionally eine große Herausforderung“, sagt Yacawych, „diese Nebenwirkungen, wie Übelkeit, von den beabsichtigten Wirkungen von GLP-1, wie Gewichtsverlust, trennen zu können.“
Eine mögliche Problemumgehung kam von einem Group unter der Leitung von Ernie Blevins der College of Washington. Sie verabreichten fettleibigen Ratten zusammen mit dem Hormon eine niedrige Dosis eines GLP-1-Medikaments Oxytocindas selbst ein Appetitzügler ist. Dadurch konnten die Ratten abnehmen, ohne dass ihnen schlecht wurde.
Nicht nur Übelkeit
Eine weitere Nebenwirkung von GLP-1-Medikamenten ist die Verringerung des Durstes, was für Menschen gefährlich sein könnte, die aufgrund von Nebenwirkungen wie Erbrechen und Durchfall bereits viel Flüssigkeit verlieren.
„Wenn Sie sich in diesem Zustand der Dehydrierung befinden und keinen Durst verspüren, diese Flüssigkeiten zu ersetzen, wäre das ein Downside“, sagt er Derek Daniels der Universität in Buffalo.
Um zu verstehen, wie GLP-1-Medikamente den Durst reduzieren, begannen Daniels und ein Group mit der Untersuchung der Gehirne von Ratten. Und sie hatten Glück.
„Wir hatten einen glücklichen Unfall im Labor“, sagt Daniels. „Und der glückliche Zufall betraf eine Ratte namens … Brattleboro-Ratte.”
Brattleboro-Ratten sind Labornagetiere mit einer genetischen Mutation, die sie quick ständig durstig macht. Doch die Wissenschaftler fanden heraus, dass diese Ratten auch sehr empfindlich auf GLP-1-Medikamente reagieren, was ihren Wasserverbrauch drastisch reduzierte.
Das Group untersuchte die Gehirne der Ratten, um herauszufinden, wo GLP-1 den Durst beeinflusst. Das führte sie zu mehreren Bereichen des Gehirns, die offenbar den Durst, aber nicht den Appetit beeinflussen.
Die Entdeckung könnte Wissenschaftlern helfen, den Durst zu stillen, indem sie Medikamente entwickeln, die „auf gute, aber nicht auf schlechte Orte abzielen“, sagt Daniels.
Appetit und Sucht
Ein Group der College of Virginia fand heraus, dass GLP-1-Medikamente bereits auf einen Gehirnbereich abzielen, der sowohl bei der Sucht als auch beim Essen eine Rolle spielt. Es ist eine Area, die an Emotionen und dem Belohnungssystem beteiligt ist.
Als die Forscher bei Mäusen GLP-1 in diesen Gehirnbereich einbrachten, reduzierte dies deren Verlangen nach „belohnendem Essen, wie einem Burger“, heißt es Ali D. Güler der College of Virginia.
Aber die Tiere fraßen weiterhin gesundes, nicht lohnendes Futter, sagt er – ein bisschen so, als ob Menschen ein Salatbuffet dem Nachtisch vorziehen.
Die Identifizierung dieses Gehirnbereichs sollte Wissenschaftlern dabei helfen, GLP-1-Medikamente zu finden, die auf das Belohnungssystem abzielen und gleichzeitig Bereiche meiden, die am Appetit beteiligt sind, sagt Güler. Und das könnte zu neuen Behandlungsmöglichkeiten für Alkoholismus und andere Substanzstörungen führen.
Der Befund könnte auch die Beobachtung erklären, dass Menschen, die GLP-1-Agonisten einnehmen, dazu neigen, ihren Alkoholkonsum zu reduzieren.
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